La deformación mecánica de los dispositivos médicos de elastómero puede permitir la colonización microbiana de la superficie

Jul 19, 2023

Scientific Reports volumen 13, Número de artículo: 7691 (2023) Citar este artículo

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Los elastómeros como la silicona son comunes en dispositivos médicos (catéteres, implantes protésicos, endoscopios), pero siguen siendo propensos a la colonización microbiana y las infecciones por biopelículas. Por primera vez, nuestro trabajo muestra que las tasas de unión de la superficie microbiana a la silicona de polidimetilsiloxano (PDMS) pueden verse significativamente afectadas por la deformación mecánica. Para una sección de tubo de catéter comercial doblado, las bacterias (P. aeruginosa) muestran una fuerte preferencia por el lado 'convexo' en comparación con el lado 'cóncavo', por un factor de 4,2. Las pruebas adicionales de los materiales PDMS fundidos en flexión solo mostraron una diferencia significativa para las muestras que se limpiaron manualmente (dañaron) de antemano (1,75 × 104 y 6,02 × 103 celdas/mm2 en los lados convexo y cóncavo, respectivamente). Demostramos que las microfisuras superficiales en los elastómeros se abren bajo tensión de tracción (flexión convexa) para "activarse" como sitios de colonización microbiana. Este trabajo demuestra que el alto límite elástico de los elastómeros permite que estas microfisuras se abran y cierren de forma reversible, como "defectos dinámicos". Los catéteres comerciales tienen una rugosidad superficial relativamente alta inherente a la fabricación, pero mostramos que incluso la limpieza manual de PDMS recién fundido es suficiente para generar microfisuras en la superficie. Consideramos la implicación para los dispositivos médicos que presentan deformación sostenida, quirúrgica o cíclica, en la que las condiciones de tracción localizadas pueden exponer estos defectos superficiales a microbios oportunistas. Como resultado, nuestro trabajo muestra serios problemas potenciales en el uso generalizado y desarrollo de elastómeros en dispositivos médicos.

Los elastómeros como las siliconas, los poliuretanos y el cloruro de polivinilo (PVC) se utilizaron por primera vez en dispositivos médicos en la década de 1950 y ahora tienen un uso generalizado. Los ejemplos incluyen catéteres urinarios de polidimetilsiloxano (PDMS), catéteres PICC de poliuretano, fundas de endoscopios y una amplia gama de productos de cirugía plástica reconstructiva, como prótesis mamarias de silicona o implantes faciales1,2. Recientemente, las siliconas han sido la base para una nueva generación de corazón artificial y válvulas cardíacas protésicas, ya que las siliconas tienen baja trombogenicidad, buena estabilidad química y versatilidad de fabricación3. Además de los dispositivos implantados, los elastómeros son comunes en dispositivos médicos extracorpóreos como bombas y tubos en sistemas de diálisis.

A pesar de su uso generalizado, la colonización microbiana de los dispositivos elastoméricos y el posterior desarrollo de infecciones basadas en biopelículas siguen siendo un problema persistente tanto para los dispositivos implantados como para los reutilizables. Las infecciones asociadas a dispositivos son responsables del 50-70 % de los casi 2 millones de infecciones asociadas a la atención médica (HAI, por sus siglas en inglés) en los EE. UU.4,5. Las HAI aumentan significativamente los riesgos adversos para la salud, la duración de las hospitalizaciones de los pacientes y los costos del tratamiento. La mayoría de las infecciones asociadas a dispositivos son el resultado de la colonización bacteriana en los catéteres, incluidas las infecciones del torrente sanguíneo asociadas a la línea central (CLABSI), las infecciones del tracto urinario asociadas al catéter (CAUTI) y la neumonía asociada al ventilador (VAP)6,7. De los más de 5 millones de catéteres de vía central insertados por año en los EE. UU., entre el 3% y el 5% de estos pacientes padecían CLABSI, lo que aumenta significativamente los costos del tratamiento8. Un análisis comparativo reciente de pacientes que requirieron cateterismo intravenoso mostró que la infección causó un promedio de 2 días adicionales de estadía en el hospital9.

Las infecciones asociadas a dispositivos comienzan con la colonización inicial de la superficie por patógenos microbianos y el posterior desarrollo en una biopelícula10,11,12. Las células de una biopelícula producen sustancias poliméricas extracelulares que las protegen de los desinfectantes, los antibióticos y los mecanismos de defensa del huésped y, como resultado, las biopelículas son persistentes y difíciles de erradicar5,13,14,15,16,17,18,19. Varias bacterias grampositivas (Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, S. epidermidis), bacterias gramnegativas (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa) y hongos (Candida albicans) se suelen aislar de dispositivos médicos explantados12. Se sabe que estos patógenos desarrollan resistencia a múltiples fármacos y, una vez que forman biopelículas, el uso de antibióticos sistémicos de amplio espectro suele ser ineficaz. Si se infecta, la extracción y el reemplazo del dispositivo suelen ser una necesidad, lo que puede ser una opción altamente traumática y médicamente riesgosa con una alta probabilidad de reinfección12.

Los factores materiales que determinan cuándo y dónde estas colonias bacterianas se adhieren inicialmente a los dispositivos no se conocen bien. Ciertamente, existen riesgos conocidos (probabilidades) de eventos de contaminación, como catéteres venosos centrales (CVC) que recogen flora de la piel durante la inserción o patógenos transmitidos por la sangre que colonizan las superficies de los implantes (en la 'carrera hacia la superficie')20,21. Sin embargo, los eventos de infección asociados con el dispositivo siguen siendo difíciles de predecir.

Por lo tanto, nuestro objetivo es comprender mejor las etapas iniciales de la colonización microbiana de la superficie. En este trabajo descubrimos un mecanismo completamente nuevo para la colonización microbiana asociada con defectos superficiales y la deformación mecánica de biomateriales elastoméricos.

Comenzamos con una observación preliminar de que la deformación por flexión de los dispositivos de elastómero influye en la colonización bacteriana. Se cortaron secciones de un catéter Foley de silicona comercial (Rusch OD 4,7 mm, 5 mL) (Fig. 1a) y se expusieron a un cultivo de P. aeruginosa (PAO1) dentro de los pocillos de una placa estándar de 6 pocillos (Fig. 1b). Las secciones del catéter se mantuvieron rectas (sin doblar) o se cortaron ligeramente largas para hacer que se doblaran dentro de los pocillos (desplazamiento del punto medio de 4 mm y radio de curvatura de 1,9 cm). Las muestras (n = 5) se suspendieron en el punto medio de los pocillos, de modo que las células tuvieran libre acceso a todas las superficies. Después de 4 h (25 °C), las muestras se fijaron con glutaraldehído (GDA) y Tween-20 y se tiñeron con verde Sytox (30 min).

La deformación por flexión de los dispositivos de elastómero influye en la colonización bacteriana. (a) Catéter urinario de Foley de silicona comercial (Rusch, DE 4,7 mm, 5 ml); (b) Cultivo de P. aeruginosa (25 °C, cultivo estático, medio LB) con secciones de catéter rectas (sin doblar) o dobladas; ( c ) Imágenes representativas de microscopía de fluorescencia de P. aeruginosa (teñida con Sytox) en las superficies exteriores convexas y cóncavas del tubo del catéter, después de 4 h de crecimiento, que muestran un crecimiento significativamente mayor en el lado convexo.

En las imágenes de fluorescencia (Fig. 1c), las secciones dobladas del tubo del catéter mostraron una densidad de células significativamente mayor en el lado convexo (de tracción) (2,11 ± 0,19 × 104 células/mm2), en comparación con el lado cóncavo (de compresión) (4,94 ± 0,3 × 103 células/mm2) por un factor de aproximadamente 4,2. Las muestras sin doblar mostraron una densidad celular uniforme (1,35 ± 0,47 × 104 y 1,39 ± 0,48 × 104 células/mm2 en los lados A y B, respectivamente).

La pregunta es ¿por qué es 4 veces más probable que las bacterias colonicen la superficie convexa de estos catéteres doblados? No se ha informado antes de una correlación entre la unión bacteriana a la superficie y la flexión mecánica. Hay muchos factores superficiales que afectan las tasas de adhesión microbiana a la superficie, incluidas las propiedades del material (química de la superficie, carga, rugosidad e hidrofobicidad)22,23,24,25 y cizallamiento hidrodinámico26. Sin embargo, en nuestro caso, ambos lados del tubo tienen propiedades materiales idénticas. También se informa que las bacterias pueden detectar estrés mecánico27. En nuestro caso, las células colonizan estas superficies tensas o comprimidas después de doblar el tubo y, por lo tanto, las células mismas no experimentan tensión. Si consideramos los efectos de la curvatura estructural, podemos notar que el radio de flexión (50 mm) es de órdenes de magnitud mayor que el tamaño de la celda, por lo que es poco probable que las celdas noten alguna diferencia de curvatura local.

Sugerimos que el factor más relevante que explica los resultados de la Fig. 1 es el debido a los cambios en la rugosidad de la superficie local (Ra) y la topografía en la flexión elástica. En general, es bien sabido que los aumentos en la rugosidad de la superficie a nano y microescala provocan mayores tasas de colonización microbiana, para una amplia gama de materiales y microbios25,28,29,30,31,32,33,34,35. Por ejemplo, la tasa de adhesión de P. aeruginosa en una superficie de acero inoxidable rugosa (Ra = 0,9 µm) puede ser 102 veces mayor que en un acero electropulido (Ra = 0,1 µm)36. Anteriormente, también mostramos una reducción de ~ 1 log CFU cm−2 en P. aeruginosa en acero inoxidable con acabado de espejo (Ra = 0,09 µm) en comparación con la rugosidad estándar (Ra = 0,18 µm)37. Muchos estudios han observado una fuerte adherencia y alineación preferenciales a los defectos de la superficie topográfica, como surcos o rasguños, para varias cepas bacterianas38,39,40,41,42. Si bien no se comprende bien la fuerte preferencia por la alineación microbiana con los defectos de la superficie, parece que los defectos aumentan el área de contacto de la superficie celular, protegen las células de las fuerzas de cizallamiento y mejoran en gran medida el potencial de unión y la adhesión a la superficie43,44. La investigación muestra que los sitios de adhesión inicial en sustratos rugosos ocurren en hoyos, grietas y sitios defectuosos45,46. Los estudios en AFM con sonda bacteriana también han demostrado que las fuerzas de retención son más altas para las bacterias unidas en sitios defectuosos en sustratos más rugosos en comparación con los controles suaves43.

Los catéteres de elastómero y los dispositivos médicos formados por extrusión y moldeo por inyección suelen tener una rugosidad superficial promedio (Ra) en el rango de 50 a 500 nm47, con defectos superficiales en forma de ranuras o estrías formadas por las condiciones de extrusión comunes47,48,49. Baldassari et al. en 1994 fueron de los primeros en señalar que los defectos superficiales (ranuras, rasguños) son sitios preferenciales para la colonización bacteriana de los dispositivos médicos50. Como ejemplo, Buijsssen et al. descubrió que una menor rugosidad de la silicona reducía las tasas de ensuciamiento por bacterias y levaduras49.

Aquí sugerimos que incluso cuando los elastómeros de silicona muestran una rugosidad superficial baja (Ra < 0,5 µm) y parecen aparentemente suaves a la vista (alta reflectancia superficial), hay microfisuras "dinámicas", que se abren y cierran mecánicamente por flexión elástica. . Específicamente, una determinada población de microfisuras puede abrirse (exponerse) o cerrarse en los lados convexos (de tracción) y cóncavos (de compresión) de los elastómeros doblados, pero por lo demás permanecen efectivamente ocultos a la vista cuando no se deforman. Este mecanismo está habilitado por las deformaciones elásticas reversibles muy grandes que son características de los materiales elastómeros y su capacidad para "volver a sellarse" de manera efectiva. Este mecanismo puede tener implicaciones significativas para comprender mejor las infecciones asociadas a dispositivos para una amplia gama de dispositivos médicos de elastómero de uso generalizado (catéteres, válvulas cardíacas, prótesis). En este trabajo, demostramos este mecanismo de defecto 'dinámico' asociado a la deformación para la silicona PDMS, tanto para condiciones recién fundidas (sin daños) como dañadas.

Probamos la unión de células de P. aeruginosa en secciones del catéter PDMS comercial (Fig. 1a) y PDMS fundido, curado en placas de Petri planas (Sylgard 184, Dow Corning). Se encontró que la rugosidad promedio inherente (Ra) del catéter y del PDMS fundido era de 1,78 ± 0,3 y 0,1 ± 0,02 µm, respectivamente. Expusimos el catéter y las muestras de PDMS (0,5 × 0,5 × 5 cm (alto x ancho x largo)) a una abrasión leve de la superficie para inducir daños en la superficie, limpiándolos repetidamente con papel de laboratorio (Kim-Wipe, Kimberly Clark, 50 toallitas unidireccionales). Como resultado, las muestras se clasificaron como "nuevas" o "borradas". Todas las muestras se enjuagaron con agua desionizada, se esterilizaron con etanol (70 %), luego se colocaron en placas de 6 pocillos y se doblaron con una deflexión en el punto medio de 4 mm (correspondiente a una tensión del 3 %), mientras que las muestras de control se cortaron ligeramente. más corto para permanecer en una condición recta y sin doblar (Fig. 1b). A continuación, se añadió P. aeruginosa (PAO1) inoculada en medio de cultivo LBNS (5 ml, PAO1 al 1 %) a cada placa de pocillos y se incubó a temperatura ambiente (25 °C).

La Figura 2a,b muestra los recuentos de células promedio del análisis de imágenes de fluorescencia (cellSens, Olympus BX63) para las muestras de catéter y PDMS fundido, con imágenes para el PDMS fundido en la Fig. 2c. Las muestras de PDMS del catéter mostraron una densidad celular significativamente mayor en el lado convexo de la flexión tanto en las condiciones "nuevas" como en las "limpiadas", en comparación con las muestras sin doblar o el lado cóncavo. Para el PDMS fundido, no hubo un efecto medible de la flexión sobre la densidad celular para las muestras nuevas (no dañadas). Sin embargo, para las muestras limpiadas de PDMS fundido, las células bacterianas nuevamente mostraron preferencia por el lado convexo; 1,75 × 104 células/mm2 (convexo) y 6,02 × 103 células/mm2 (cóncavo), una relación de 2,9. Tanto para el catéter como para el PDMS fundido, las muestras limpiadas mostraron densidades celulares significativamente más altas en comparación con las muestras nuevas (sin limpiar).

( a, b ) Colonización bacteriana de las superficies del catéter y PDMS. Recuentos de P. aeruginosa (PA01, 25 °C durante 4 h) mediante análisis de imágenes de fluorescencia en las superficies no dobladas, convexas y cóncavas del tubo del catéter y PDMS fundido, tanto para muestras 'nuevas' como 'limpiadas' que muestran una unión estadísticamente mayor en superficies de tracción de silicona dañada (limpiada) pero no en muestras 'nuevas'; ( c ) BF e imágenes de fluorescencia de las superficies de PDMS fundidas nuevas y limpiadas para las muestras sin doblar, convexas y cóncavas. Limpieza de microfisuras inducidas en la superficie, lo que conduce a una mayor adherencia bacteriana; ( d ) Esquema de la apertura inducida por deformación de microfisuras superficiales dinámicas que permiten la colonización bacteriana. Estos se abren y quedan expuestos en la flexión por tracción, pero permanecen efectivamente ocultos (cerrados) en los estados no doblados y comprimidos.

Los resultados de la Fig. 2 destacan que el nuevo PDMS fundido es 'inmune' a este efecto de deformación por tracción en tasas crecientes de colonización bacteriana de la superficie, y que se requiere cierto grado de daño en la superficie para que se produzca este efecto. En este caso, la limpieza de la superficie fue suficiente para generar defectos, en forma de rasguños, ranuras o grietas a microescala (como se ve en las imágenes de campo claro de la Fig. 2c). Proponemos que una población de estas microfisuras superficiales, a escala de células microbianas, solo estén expuestas y sean 'visibles' para las células tras la deformación por tracción (Fig. 2d). La compresión de las muestras (lado cóncavo) parece cerrar generalmente estas microfisuras y hacerlas efectivamente invisibles para las bacterias como sitios de unión. Curiosamente, el catéter comercial PDMS tiene suficiente rugosidad superficial, debido a la fabricación por extrusión, para causar esta colonización inducida por deformación tanto para las muestras nuevas como para las limpiadas (Figs. 1, 2). El PDMS recién fundido tiene una rugosidad superficial muy baja, pero los procedimientos básicos de manipulación y limpieza (como el frotado) fueron suficientes para inducir un daño superficial suficiente para permitir el efecto de la apertura de grietas inducida por deformación.

Para evaluar el efecto de la limpieza con dispositivos de elastómero, analizamos la topografía de la superficie y medimos la rugosidad promedio (Ra) con perfilometría óptica (Contour GT-3D, Bruker). Los perfiles de superficie en 3D del PDMS fundido (Fig. 3a) mostraron que la limpieza de la superficie aumenta el daño de la superficie en comparación con el PDMS nuevo. Además, los defectos de la superficie en general "desaparecían" efectivamente en compresión (flexión cóncava), mientras que aumentaban tanto en anchura como en profundidad en tensión (convexa). La rugosidad promedio (Ra) del PDMS limpiado disminuyó de 0,75 ± 0,04 μm (sin doblar) a 0,20 ± 0,02 μm en compresión y aumentó a 1,1 ± 0,1 μm en tensión (Fig. 3c). La profundidad de las 'grietas abiertas' (Fig. 3b) coincide estrechamente con los tamaños típicos de células bacterianas, como P. aeruginosa (0,5 μm de ancho y 2–3 μm de largo) como se ve en los perfiles de superficie 2D para el PDMS limpiado ( Fig. 3b) donde la profundidad alcanzó valores de 3 μm a un ancho promedio de 5 μm. Después de un cultivo nocturno (12 h) de P. aeruginosa en PDMS recién moldeado y limpiado, hubo un aumento logarítmico en la densidad celular de 1 a 1,5 en la muestra limpiada en comparación con el control suave (Fig. 3d, e). El trabajo de Kargar et al. es consistente con estos resultados, que mostraron un aumento significativo en la densidad celular si el espaciado de los defectos es más ancho que el ancho de la celda51. Esto indica además el papel de los defectos topográficos de la superficie para proporcionar sitios de unión preferenciales, lo que lleva a una mayor densidad celular y al desarrollo de biopelículas. El efecto de los ciclos de limpieza en el PDMS fundido se explora más a fondo en la Fig. S1 complementaria. Al limpiar la superficie del PDMS fundido entre 1 y 100 veces, la rugosidad del PDMS fundido aumentó de un valor de 0,1 a 1,25 μm, respectivamente. Al mismo tiempo, el aumento de los ciclos de limpieza mostró un aumento en la unión general de PAO1 a PDMS (2 h de incubación de PAO1 al 1% en LBNS), lo que destaca la sensibilidad de los materiales elastómeros al daño superficial, incluso cuando se genera a través del contacto de limpieza a corto plazo con un tejido.

Topografía superficial y unión bacteriana de PDMS nuevos y limpios expuestos a la flexión. (a) Imágenes de perfilómetro óptico tridimensional (3D) que muestran la topografía de la superficie para las muestras sin doblar, convexas y cóncavas de secciones nuevas (fila superior) y limpiadas (fila inferior) de PDMS fundido; (b) Perfiles de superficie representativos para PDMS 'borrados'; ( c ) Rugosidad promedio, Ra, para PDMS limpiado; (d) Imágenes de microscopía de fluorescencia y (e) recuentos de células asociadas (UFC/cm2) para las superficies de PDMS nuevas y limpiadas (barra de escala = 25 μm).

En general, los defectos superficiales a microescala no han sido bien estudiados o caracterizados para los biomateriales elastómeros, y esta naturaleza transitoria de los defectos y su dependencia de las deformaciones mecánicas dinámicas nunca se ha informado antes. Los estudios destinados a comprender las infecciones de los dispositivos han observado la colonización bacteriana en los dispositivos de elastómero explantados, como catéteres y endoscopios, sobre y alrededor de los defectos superficiales, aunque estos defectos no se analizan en términos de profundidad o tamaño50,52,53,54,55,56. El más relevante para este trabajo es el de Santos et al. quien indujo daño a los canales de trabajo del endoscopio a través de pases secuenciales de fórceps y concluyó que este daño aumentaba la colonización bacteriana debido a una mayor rugosidad promedio (Ra)56. Tanto la dependencia del tamaño de las regiones dañadas como la susceptibilidad de las regiones de tracción de los dispositivos médicos deformados a la colonización microbiana no se han identificado antes.

Para probar aún más la susceptibilidad de los elastómeros al daño superficial, probamos la generación de grietas superficiales estampadas en PDMS utilizando una fuerza de compresión sistemática y controlada (EVG 520 semi-automated Hot Embosser). Se presionó una lámina de poliestireno estampada con una topografía de surco en 'diente de sierra' (FLEXcon, EE. UU.; paso de 30 µm) contra PDMS moldeado (Fig. 4a). Con una fuerza suficiente (17 kN en un área de 5 cm2), las imágenes de perfilometría óptica (Fig. 4b) del PDMS 'en relieve' muestran un patrón claro de microfisuras paralelas, con una profundidad máxima de 5,5 μm y una profundidad promedio de 1,4 μm. Es interesante notar que después del estampado, el PDMS todavía aparece macroscópicamente como intacto (alta reflectancia de luz, Fig. 4a). Cuando se cultivaron con P. aeruginosa (PAO1) (2 h, 25 ° C), las células mostraron una unión preferencial muy clara a estos sitios paralelos con defectos de microfisuras (Fig. 4c). Las imágenes SEM (Fig. 4d) del PDMS también destacaron el sorprendentemente alto grado de alineación de las células con estas microfisuras superficiales estampadas. Muchas células también parecen estar parcialmente atrapadas dentro de estas grietas selladas nuevamente.

( a ) Generación de microfisuras estampadas mediante 'relieve a presión' en una topografía de diente de sierra (paso de 30 µm) contra PDMS fundido nuevo. La muestra en relieve parece intacta a la vista (reflexión de la luz). ( b ) Imagen de perfilometría óptica bidimensional (2D) del PDMS en relieve con patrón de diente de sierra que muestra microfisuras con patrones paralelos de aproximadamente 4–5 μm de profundidad. ( c, d ) Imágenes de fluorescencia y SEM de la unión de P. aeruginosa (PA01) en las muestras de PDMS en relieve, que muestran una unión altamente preferencial a lo largo de las microfisuras estampadas, después de 2 h de cultivo (25 ° C).

Nuestro trabajo plantea dos cuestiones inesperadas sobre la colonización microbiana de biomateriales de elastómero. Una es que los elastómeros como las siliconas pueden desarrollar daños en la superficie, en forma de rasguños y ranuras a microescala, incluso a través de un contacto relativamente leve, como frotar o comprimir la superficie localizada, que actúan como sitios de unión preferenciales para los microbios. El segundo, el más importante, es que una población significativa de estos defectos se abre y cierra de manera reversible a través de deformaciones por flexión, lo que los hace "dinámicos", ya que solo están disponibles y activos en condiciones de tracción locales.

Clínicamente, este trabajo plantea interrogantes sobre los procedimientos de manipulación quirúrgica de dispositivos médicos de elastómero, como limpiar, pellizcar y doblar, que pueden ocurrir en cirugía o desinfección (endoscopios), que pueden estar introduciendo defectos de microgrietas en la superficie. Nuestro trabajo muestra que limpiar o presionar puede introducir estados de tensión de tracción altamente localizados, y lo suficiente como para causar fracturas locales o eventos de desgarro. La fabricación de dispositivos comerciales en sí parece generar tales defectos superficiales (como se muestra en nuestros resultados para un catéter comercial). Los estándares para la rugosidad de la superficie y la población de defectos de los dispositivos médicos no están bien definidos. Los catéteres están sujetos a aprobación y aceptación según la normativa ISO (ISO 10993, por ejemplo), en la que el único requisito es que los defectos no sean visibles a simple vista o con un aumento de 2,5 ×, por lo que los defectos a microescala pueden pasar desapercibidos fácilmente57,58 .

Las ranuras y microfisuras superficiales atraen fuertemente la unión bacteriana inicial (como se demuestra en la Fig. 4c), como la primera etapa del desarrollo de colonias de biopelículas y la infección asociada al dispositivo, ya que proporcionan un entorno protegido contra el cizallamiento. Los defectos superficiales aumentan la afinidad de unión a través de un aumento en las fuerzas de retención y unión de las células a las superficies43,45. También hay evidencia de que esta unión puede estar influenciada por apéndices extracelulares (flagelos y pilli) para ayudar a anclar la célula planctónica59,60,61. En general, las regiones estampadas de igual altura o más cortas que la longitud de un flagelo son susceptibles de este anclaje, que puede ser de 5 a 20 μm34,62. En este caso, el flagelo de la especie (un flagelo polar singular para PAO1 de unos 5 μm63) podría acceder fácilmente a las regiones dañadas, que tenían unos 5 μm de ancho y 3-5 μm de profundidad. Cuando se ancla en estos sitios defectuosos, la restricción adicional a la rotación y el movimiento flagelar puede producir una señal mecánica, que puede constituir otro ejemplo de mecanodetección bacteriana.

Nuestro trabajo sugiere que estos defectos dinámicos pueden permanecer efectivamente ocultos o invisibles (literalmente, Fig. 4a) para un dispositivo en un estado no deformado, pero abrirse bajo tensión para permitir la colonización microbiana. Por lo tanto, las áreas de deformación por tracción se convierten en sitios preferenciales para la iniciación de biopelículas. Este mecanismo de defectos superficiales dinámicos controlados por deformación que permite el inicio de la colonización microbiana no se ha informado antes. Parece que estas microfisuras pueden volver a sellarse cuando se relajan. El mecanismo de apertura y cierre reversible de las microfisuras se debe a las propiedades mecánicas particulares de los elastómeros para permitir deformaciones extremadamente altas y reversibles sin fallar; los ejemplos incluyen poliuretano (50-100%) y siliconas (100-160%)64,65. En comparación, la tensión máxima típica (límite elástico) para termoplásticos o metales es significativamente menor; por ejemplo, el polietileno de alta densidad (HDPE) es solo el 3 %, las aleaciones de Ti del 1,2 al 1,5 % y el acero inoxidable 316L del 0,1 al 0,3 %. Como la deformación plástica se inicia más allá del límite elástico, las grietas superficiales no pueden abrirse y cerrarse de forma reversible, como sucedería con los elastómeros.

Sugerimos que una amplia gama de dispositivos médicos de elastómero pueden ser susceptibles a la colonización microbiana en áreas de deformación por tracción, más allá de los tubos del catéter. Por ejemplo, las microfisuras abiertas pueden "transportar" microbios al cuerpo durante la inserción quirúrgica, proteger a los microbios de la desinfección o proporcionar sitios activos temporales para la colonización oportunista en la deformación cíclica.

Hemos considerado cómo se puede clasificar la deformación del dispositivo médico en términos de deformación mecánica e incluido ejemplos en cada categoría (Fig. 5). Estos son dispositivos con; (i) deformación sostenida (el dispositivo permanece deformado mientras está en uso); (ii) deformación quirúrgica (el dispositivo se deforma durante la inserción quirúrgica); y (iii) deformación cíclica (deformación periódica). Muchos dispositivos pueden experimentar combinaciones de estos efectos.

Dispositivos implantados que presentan deformación sostenida; como catéter CVC, en flexión,7,20,21, y catéteres urinarios (inflado con balón)69,70. Dispositivos médicos que presenten deformación durante la implantación quirúrgica, como prótesis mamarias de silicona71,72, endoscopios y broncoscopios55,73,74. Otros ejemplos incluyen lentes de contacto, implantes faciales75,76,77,78. Finalmente, los dispositivos que presentan deformaciones cíclicas, en particular, que pueden incluir válvulas cardíacas protésicas tricuspídeas79,80,81, bombas peristálticas extracorpóreas (diálisis o ECMO) y articulaciones de dedos protésicos82,83,84,85,86.

Los ejemplos de deformación sostenida incluyen dispositivos tales como catéteres, tubos de derivación o cánula, que se deforman en la inserción quirúrgica y permanecen doblados mientras se usan. Por ejemplo, la deformación de un catéter CVC puede exceder los 90° para acceder al torrente sanguíneo venoso central (y permanecer en su lugar durante semanas), generando estrés de tracción local. Otro ejemplo son los catéteres urinarios de Foley que cuentan con un globo expandido (para mantenerlo físicamente en su lugar) y, por lo tanto, generan una tensión de tracción biaxial significativa en la superficie del globo. Como resultado, estas regiones de tracción pueden tener una mayor probabilidad de formación de biopelículas.

Los dispositivos deformados quirúrgicamente pueden incluir catéteres, tubos de traqueotomía, dispositivos de diagnóstico como endoscopios o broncoscopios y dispositivos implantados como implantes mamarios protésicos. La deformación quirúrgica podría potencialmente abrir microfisuras mientras se expone a la microflora de la piel y las manos contaminadas, transportando estos patógenos al cuerpo. Los endoscopios a menudo cuentan con fundas de elastómero y experimentan grandes tensiones (grado de curvatura) dentro de las áreas de muy alta densidad microbiana del tracto gastrointestinal. Como se analiza a continuación, la transmisión de enfermedades infecciosas no es infrecuente, a pesar de la desinfección estándar. Sugerimos que las áreas de deformación por tracción, atrapando bacterias, pueden ser la razón. Ciertos dispositivos implantados, como los implantes mamarios de silicona, experimentan grandes deformaciones durante la cirugía mínimamente invasiva, lo que se logra al comprimir los implantes en incisiones curvas colocadas alrededor de la areola66,67. A través de la compresión manual y mediada por herramientas de estos implantes a la mitad de su diámetro inicial, el implante puede soportar grandes tensiones locales y daños abrasivos66. Ha habido importantes problemas clínicos y controversias asociados con los implantes mamarios de silicona (inflamación, contracción y falla), particularmente en la década de 1990 (lo que resultó en una prohibición temporal de la FDA), que se atribuyó parcialmente a una infección bacteriana68. Las causas fundamentales no se pudieron rastrear solo hasta el material, lo que llevó a su nueva aprobación. Con base en nuestros resultados experimentales, especulamos que la generación y la apertura de microfisuras en la superficie durante la inserción quirúrgica, contaminadas con microflora de la piel, pueden haber sido (y continúan siendo) un factor que contribuye a las complicaciones de la infección.

Las deformaciones cíclicas ocurren en dispositivos tales como válvulas cardíacas protésicas. Como ejemplo de elastómeros biológicos, las válvulas cardíacas protésicas de tejido bovino y porcino soportan grandes esfuerzos durante su uso. Mientras que los tejidos humanos nativos presentan una tensión en caso de fallo del 18-29 %, las válvulas porcinas y bovinas soportan una tensión en caso de fallo del 48-70 % y del 87-120 %, respectivamente87. Sugerimos que este mecanismo recientemente reconocido para la colonización microbiana asociada a la deformación puede ser un factor que contribuye a la endocarditis de válvula protésica (PVE). Finalmente, la deformación cíclica de los elastómeros también puede ocurrir en dispositivos extracorpóreos, como bombas peristálticas con diálisis o sistemas ECMO, en la compresión local de tubos de silicona.

Una preocupación adicional es la de los dispositivos médicos que se reutilizan o readaptan, como endoscopios, duodenoscopios y broncoscopios. La transmisión de enfermedades infecciosas entre pacientes sigue siendo una preocupación, a pesar de los protocolos de desinfección estándar, para las cepas bacterianas multirresistentes de K. pneumoniae, E. coli y enterococos73,74,88,89,90,91. De manera similar, se ha demostrado que los endoscopios que también se reprocesan a través de pasos de limpieza que incluyen limpieza manual, se dañan (grietas en la superficie, rayones) y pueden permanecer contaminados53,55,56,92. La desinfección del endoscopio a menudo implica enrollar el dispositivo y comprimir las superficies de los radios internos. Si bien es especulativo, planteamos la hipótesis de que los microbios pueden quedar atrapados dentro de estos entornos de microfisuras cerrados y resellados y, como resultado, pueden estar potencialmente protegidos de la desinfección.

Los elastómeros y los materiales termoplásticos son excelentes candidatos para dispositivos médicos desde un punto de vista mecánico y químico, como lo demuestra su mayor prevalencia en el diseño de dispositivos médicos. Sin embargo, la infección asociada a dispositivos sigue siendo un problema persistente en el cuidado de la salud. Nuestro trabajo muestra que, irónicamente, el límite de deformación elástica muy alto de estos materiales también puede estar contribuyendo a este mecanismo de colonización microbiana. Nuestro trabajo busca definir por primera vez nuevas clasificaciones de deformaciones de dispositivos médicos. Cada tipo de deformación puede permitir que estos sitios de daño superficial se "activen" para aumentar la susceptibilidad a la infección. Este trabajo puede darnos una mejor comprensión de cómo y dónde ocurren clínicamente tales infecciones.

Se mezclaron resina PDMS y reticulante (Dow Sylgard 184) en una proporción en peso de 10:1. El PDMS se desgasificó al vacío (horno de vacío VWR) a temperatura ambiente durante 30 min. Se vertieron 25 g de PDMS en una placa de petri de 100 mm (VWR) y se curaron a 60 °C durante 24 h. Las tiras de PDMS se cortaron a 34,8 mm de largo por 6 mm de ancho (sin doblar) o 36,3 mm de largo por 6 mm de ancho (dobladas) para encajar en una placa estándar de 6 pocillos (VWR). La abrasión de la superficie del elastómero se realizó limpiando 50X rotaciones completas de 360° con un paño Kim-wipe en dirección paralela al eje de flexión. Las grietas de la superficie modelada se generaron mediante "relieve a presión" (repujado en caliente semiautomático EVG 520) una topografía de diente de sierra (paso de 30 µm) contra PDMS recién colado. Todas las muestras de PDMS se limpiaron enjuagándolas con agua desionizada y etanol secuencialmente, 5X.

Se siguieron condiciones estándar para preparar cultivos bacterianos. Se preparó un precultivo de Pseudomonas aeruginosa PAO1 mediante la obtención de una sola colonia a partir de una placa de medio de agar lisogénico cultivada durante la noche e incubada a 37 °C durante la noche. Esta colonia se inoculó en 5 mL de LB y se incubó durante la noche a 37 °C bajo agitación constante. La suspensión bacteriana se preparó agregando 1% del precultivo al caldo LB sin sal. Se pipetearon 10 ml de la suspensión bacteriana en las placas de 6 pocillos con las muestras de PDMS y se incubaron durante 4 h a 25 °C en cultivo estático. Las muestras de PDMS se enjuagaron después en 10 ml de tampón PBS 1X tres veces y luego se sumergieron en una solución salina al 1% GDA (Sigma Aldrich) (10 ml) durante 20 min. Después de la fijación, las secciones de PDMS se sumergieron en Tween-20 al 0,05 % (Sigma Aldrich) en solución salina durante 20 min y se tiñeron durante 30 min usando 50 μL de Sytox Green (Life Technologies) en tampón 1X PBS pipeteado sobre cada lado contaminado del PDMS. Se tomaron imágenes del PDMS mediante microscopía de fluorescencia (Olympus BX63, Japón) utilizando objetivos de aire de 20X y 50X y un filtro GPF (λex/λem 395/470 nm). El análisis de imágenes, el filtrado de imágenes y los recuentos de células se realizaron con el software de imágenes Olympus cellSens.

Los mapas de rugosidad superficial y topografía se obtuvieron utilizando un perfilómetro óptico tridimensional sin contacto (Bruker Contour GT-K, Tucson, AZ, EE. UU.). Después de calibrar el escáner del sistema, la muestra se colocó en la platina del microscopio y la cámara se ajustó para enfocar la microestructura de la superficie subiendo o bajando el eje z hasta la aparición y luego desaparición de dos conjuntos de franjas. Luego se realizó la medición usando el modo de interferometría de barrido vertical (VSI) y se enfocó para determinar sus imágenes superior e inferior y superior usando un objetivo 20X. Los resultados se muestran como gráficos de contorno 2D con los gráficos de sección transversal en dirección X e Y. Se realizó un análisis adicional con el software Bruker Vision 64 Map Premium para corregir la inclinación de la muestra y extraer los parámetros de rugosidad de la superficie junto con los perfiles de superficie 2D y 3D.

Los autores pondrán a disposición todos los datos previa solicitud; comuníquese con D. van den Berg ([email protected]).

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Agradecemos la ayuda de la Dra. Lindsey Fiddes para el secado de puntos críticos y las imágenes SEM, y la ayuda del Centro de Investigación y Aplicaciones en Tecnologías de Fluidos (CRAFT) de la Universidad de Toronto.

Fundación Canadiense para la Innovación (CFI) #31799 (BDH), Cátedra Percy Edward Hart, Universidad de Toronto (BDH), New Frontiers in Research Fund (NFRF) (BDH) y la Fundación Connaught (BDH).

Departamento de Ciencia e Ingeniería de Materiales, Universidad de Toronto, Toronto, Canadá

Dalal Asker, Tarek S. Awad y Benjamin D. Hatton

Instituto de Ingeniería Biomédica, Universidad de Toronto, Toronto, Canadá

Desmond van den Berg y Benjamin D. Hatton

Departamento de Ciencia y Tecnología de Alimentos, Universidad de Alejandría, Alejandría, Egipto

Preguntador de Dalal

Física y Mecánica de Medios Heterogéneos, CNRS, ESPCI, PSL Research University, Sorbonne University, Sorbonne Paris Cité, 75005, París, Francia

Nicolás Lavielle

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DVDB, DA, NL y TA realizaron experimentos. DVDB, DA, TA y BDH escribieron y revisaron el manuscrito.

Correspondencia a Benjamín D. Hatton.

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van den Berg, D., Asker, D., Awad, TS et al. La deformación mecánica de los dispositivos médicos de elastómero puede permitir la colonización microbiana de la superficie. Informe científico 13, 7691 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-34217-5

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Recibido: 13 Octubre 2022

Aceptado: 26 abril 2023

Publicado: 11 mayo 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-34217-5

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